三重基因增强了人类大脑的进化

三重基因增强了人类大脑的进化

在实验室培养皿中培养这些大脑皮层神经元的技术使得有可能追踪更多涉及大脑扩张的基因。

I. Suzuki Cell 10.1016 / j.cell.2018.03.067(2018)
三重基因增强了人类大脑的进化

三个几乎相同的基因可以帮助解释早期人类祖先的0.5升灰质是如何成为1.4升的器官,使我们的物种如此成功和独特。 新发现的基因也可以帮助解释大脑发育有时会出错,从而导致神经系统疾病。

这些基因,一种古老的发育基因的后代,在进化过程中成倍增加和变化,增加了一系列有关的 。 耶鲁大学的进化基因组学家James Noonan说,他们脱颖而出是因为他们学会了如何发挥他们的魔力。 研究人员已经证明,这个三重奏增强了脑组织中潜在神经细胞的数量,一个团队甚至将蛋白质相互作用归结为可能造成的。 “这些新蛋白质可能以非常强大的方式改变大脑发育的一个非常重要的途径,”Noonan补充道。

到目前为止,这四个基因被认为是一个NOTCH2NL ,它本身是NOTCH基因家族的衍生物 ,它控制着从果蝇到鲸鱼的各种发育时间。 但在5月31日的“ 细胞”杂志上发表的两项研究追踪了近期进化史上的一系列遗传事故,这些遗传事故在人类中产生了四个非常密切相关的NOTCH2NL基因(见下图)。

加州大学圣克鲁兹分校的生物信息学家David Haussler及其同事在发现NOTCH途径在人类和猕猴脑类器官 - 发育中大脑的试管模型中的工作方式不同之后,开始研究这些基因。 NOTCH2NL在猕猴类器官中缺失,后来的分析显示,其他非人类猿也是如此。 这表明NOTCH2NL可能在人类进化中发挥了独特的作用。

通过比较人类和其他灵长类动物的基因组中的NOTCH2NL相关DNA, Haussler的团队重建了基因的进化历史。 他们的结论是,在大约 1400万年前的DNA复制过程中,祖先的NOTCH2基因的一部分被错误地复制了。 新的“基因”是不完整和无功能的,但大约在1100万年后 - 在人类祖先的大脑开始扩张之前不久 - 另一片NOTCH2被插入到这个副本中,使基因发挥作用。 “这一事件标志着我们大脑中已经存在的NOTCH2NL基因的诞生,”该论文的共同资深作者,阿姆斯特丹大学的进化基因组学家 Frank Jacobs说。

随后,该活性NOTCH2NL基因再复制两次,在人类染色体1的一端连续产生三个活性NOTCH2NL基因,在另一端产生一个非活性拷贝。 基因拷贝可能是有力的进化力量,因为一个拷贝继续其必要的工作,让其他人自由地做一些新事物。

增强大脑

在猿祖先中, NOTCH2的复制产生了无功能的NOTCH2NL (灰色)。 修复和后来的基因重复产生了多个工作副本。

伟大的猿共同祖先 古代人类 现代人 黑猩猩 大猩猩 300万-400万 几年前 染色体1 部分重复 修理 重复 1400万 几年前 NOTCH2 NOTCH2NL
(图形)V。ALTOUNIAN / SCIENCE ; (DATA)FIDDES ET AL 。, CELL 173,1,(2018)

布鲁塞尔自由大学的发育神经生物学家皮埃尔·范德海根(Pierre Vanderhaeghen)发现了一种筛选人类胎儿脑组织中重复基因的方法时发现了同样的基因。 为了弄清楚他们做了什么,他的团队在培养的脑组织中增加了NOTCH2NL活性。 他们在第二篇Cell论文中报道,组织产生了更多的干细胞。

这一发现补充了今年春天早些时候由德国德累斯顿马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的神经生物学家Wieland Huttner报道的一项研究。 在发现它在胎儿脑细胞中高度活跃后,他和他的团队决定专注于NOTCH2NL (他们认为是单一基因)。 当他们将人类NOTCH2NL基因置于小鼠胚胎的初期脑组织中时,会产生更多的干细胞。 研究人员于3月21日在eLife报道说,这表明人类基因延迟了这些细胞的特化,因此它们有机会产生更多的自身拷贝。

现在,在他们的Cell论文中, Vanderhaeghen及其同事描述了NOTCH2NL如何促进神经元形成的分子细节。 他们发现NOTCH2NL蛋白阻断了信号通路中的关键步骤,导致干细胞分化并停止分裂。 结果,细胞持续存在并继续产生后代,最终产生更大量的神经元。 “这真是令人信服的生物数据,”Noonan说。 “在参与人类进化的基因的其他研究中,很难从遗传差异到表型划分出一条负责的生化机制。”

Haussler说,三个活跃的NOTCH2NL基因的位置也很明显。 它们处于与自闭症,精神分裂症和发育迟缓综合症有关的DNA中间。 这种重复的DNA在复制过程中容易被复制多次或丢失DNA,不稳定性是这些疾病的标志。 对于北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的进化发育生物学家Greg Wray来说,这种脑部疾病的线索是最引人注目的新结果。 “这些基因可能在皮质发育中发挥重要作用,而错误调节导致疾病,”他说。

Wray不太相信这些基因在人类进化中具有独特的作用,因为它们所在的染色体区域复杂且难以测序,并且因为人类和其他物种之间基因功能的进化差异的证据是间接的。

但奥斯勒认为这些基因将成为人类大脑扩张的关键因素。 “一个改变并没有单独做到,但有些人会被发现比其他人更为基础,”他指出。 NOTCH2NL对此有所了解。”